Симптоми синдрому дірявого кишківника супроводжують чи не всі захворювання травного тракту. Про факти і міфи щодо “дірявого кишківника” розповідає докторка медичних наук, професорка, член-кореспондентка Національної академії медичних наук України, директорка ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України» Галина Фадєєнко.

Причини і симптоми “Дірявого кишківника”

— Що це за синдром і наскільки він поширений сьогодні?

— “Дірявий кишківник” — спрощений термін, що означає збільшення кишкової проникності (КП). Ця проблема сьогодні насправді привертає все більше уваги як науковців, так і клініцистів у всьому світі. Однак, попри прогресивне збільшення кількості наукових даних про цей синдром, існує й чимало міфів навколо “дірявого кишківника” та його ролі у розвитку інших неінфекційних захворювань.

Відомостей про поширеність синдрому дірявого кишківника в загальній популяції не достатньо. Проте встановлено, що вона збільшується при:

• запальних захворюваннях кишківника;
• неалкогольній та алкогольній хворобах печінки;
• первинному біліарному цирозі, цирозі іншої етіології,
• целіакії;
• метаболічному синдромі, ожирінні зокрема.

— Яка симптоматика супроводжує цей стан і чи відомі причини його виникнення?

— Для розуміння чинників розвитку та клінічної маніфестації синдрому дірявого кишківника варто пригадати функції кишкового бар’єра та його структуру. Кишковий бар’єр перешкоджає потраплянню патогенних мікроорганізмів та токсичних чинників до організму, одночасно регулюючи всмоктування поживних речовин, електролітів і води.

Реалізації цих функцій кишкового бар’єру сприяє його складна багатошарова структура, представлена зовнішнім фізичним і внутрішнім функціональним імунологічним бар’єрами.

На розвиток стану дірявого кишківника впливають:

• стресові розлади;
• застосування нестероїдних протизапальних препаратів;
• вагітність;
• дія поверхнево активних речовин (жовчних кислот і дієтичних факторів, зокрема, емульгаторів), що підвищують проникність стінки кишки.

Деякі поживні речовини також можуть змінювати кишкову проникність, впливаючи тим самим на імунну відповідь без залучення мікробіоти (див. таблицю).

Зверніть увагу, що більшість поживних речовин, які відновлюють кишковий бар’єр та зменшують кишкову проникність, у великій кількості міститься у стравах середньоземноморської дієти.

Натомість інші харчові сполуки, що переважають у західній дієті, порушують цілісність кишкового бар’єру, оскільки змінюють експресію й розподіл білків та сприяють транслокації патогенних або умовно-патогенних бактерій.

Клінічно синдром проявляється такими симптомами, як:

• здуття живота;
• газоутворення;
• судоми;
• чутливість до їжі;
• болі.

Натомість з науково обґрунтованої точки зору даний синдром є лише патофізіологічною ланкою, яка відіграє певну роль в розвитку цілої низки захворювань, клінічна маніфестація яких широко варіює.

Таблиця. Нутрієнти, що впливають на кишкову проникність

— Із цим синдромом часто пов’язують харчову алергію, біль у суглобах, автоімунні стани, повільний обмін речовин. Що із цього відповідає дійсності?

— Насправді підвищення кишкової проникності є патофізіологічною основою низки захворювань. Харчова алергія дійсно може бути пов’язана із цим синдромом. У проведеному у 2013 році дослідженні в дітей з харчовою алергією виявили підвищену кишкову проникність (КП). Її спостерігали приблизно в однієї третини дітей із харчовою алергією: на тлі застосування елімінаційних дієт клінічна симптоматика зникала. Підвищена КП також була пов’язана з низьким зростом цих дітей.

Щодо суглобового синдрому та автоімунних захворювань, я хотіла б звернути увагу на ревматоїдний артрит.

На думку багатьох авторів, розвиток ревматоїдного артриту асоційований з порушеннями складу кишкової мікробіоти: надмірною проліферацію видів Prevotella, які сприяють розвитку запальної реакції, індукуючи цитокіни IL-6 та IL-23 та збільшуючи проникність кишківника.

Крім того, високий рівень Prevotella та подібних видів корелює зі зниженням кількості захисної мікробіоти, яка, як вважають, регулює імунну реакцію.

Отже, збільшення кишкової проникності на тлі зростання чисельності мікроорганізмів роду Prevotella на ранніх стадіях ревматоїдного артриту, ймовірно, може стати важливим патофізіологічним механізмом його розвитку.

В інших дослідженнях зазначено протективні властивості цих мікроорганізмів.

Тому однозначної думки із цього питання немає.

До інших поширених автоімунних захворювань, при яких досліджували патогенетична роль підвищеної КП, належать цукровий діабет 1-го типу (ЦД1Т) та системний червоний вовчак.

Так, дослідження продемонстрували, що при ЦД1Т порушення кишкової бар’єрної функції виникало до маніфестації захворювання. А відновлення кишкового бар’єру сприяло покращенню перебігу ЦД1Т у тварин, що потенційно свідчить про істотну роль дірявого кишківника в прогресування ЦД1Т.

Також підтверджено, що розвиток та прогресування системного червоного вовчака асоційовані зі стимуляцією ліпополісахаридів та активацією TLR4. І навпаки, пригнічення TLR4 призводить до зменшення вироблення автоантитіл.

Під час обстеження хворих із синдромом хронічної втоми було виявлено, що вміст сироваткового IgA проти ліпополісахаридів ентеробактерій у них був значно вищим порівняно із таким у здорових добровольців.

Більше того, рівні IgA в сироватці крові суттєво корелювали з тяжкістю захворювання та такими симптомами, як подразнений кишківник, м’язова напруга, втома, труднощі з концентрацією уваги та погіршення пам’яті. Це дало підстави припустити, що ентеробактерії є одним із етіологічних чинників захворювання, а підвищена КП опосередкує формування імунної відповіді на грамнегативні ентеробактерії. Навіть висловлювалася ідея обстежувати всіх пацієнтів із синдромом хронічної втоми за допомогою панелі IgA і проводити відповідне лікування.

Діагностика синдрому “Дірявого кишківника”

— Який алгоритм діагностики? Чи є якісь специфічні рекомендації?

— Методи діагностики синдрому дірявого кишківника можна об’єднати у дві групи:

• неінвазивні методи (тести з використанням пероральних молекулярних зондів), гістологічне дослідження зразків тканин in vitro;
• ендоскопічні техніки.

Найчастіше КП вимірюють опосередковано завдяки визначенню часткової екскреції із сечею перорально вжитих молекулярних зондів, що перетинають епітелій кишківника парацелюлярним шляхом, потрапляють у кров, фільтруються клубочком і виводяться із сечею без активної реабсорбції в нирках. При цьому дробову екскрецію вказаних речовин можна використовувати як непрямий показник кишкової проникності.

До найчастіше застосовуваних молекулярних зондів належать сахариди (сукралоза, маніт, лактулоза тощо). Слід зазначити, що кожний молекулярний зонд має свої особливості абсорбції. Так, сахароза інформативні лише в першу годину після вживання, оскільки вона швидко метаболізується до глюкози та фруктози, а відтак, у кращому випадку, забезпечує інформацію про проникність шлунка та дванадцятипалої кишки.

Інші моносахариди (маніт, рамноза) та дисахариди (лактулоза, сукралоза) всмоктуються в тонкій та товстій кишці, а час виведення сечі забезпечує найкращий спосіб диференціювати локалізацію патологічних відхилень:

• 0–2 години — відображають переважно проникність тонкого кишківника;
• 8–24 годин – винятково проникність товстої кишки.

Однак, попри певні досягнення в розробці цих методик, вони досі лишаються недостатньо валідними та потребують додаткових досліджень.

Для вимірювання кишкової проникності in vitro з використанням біопсійних зразків використовують такі складні методи:

• визначення перенесення молекулярних зондів у зразку слизової в камерах Уссінга (у поєднанні з вимірюванням опору трансепітелію та струму короткого замикання);
• визначення кількості білків щільного з’єднання в біоптатах слизової оболонки;
• оцінка фекального супернатанту у клітинних моношарах або слизовій ободової кишки щурів чи мишей in vitro.

З ендоскопічних методів вимірювання кишкової проникності в людини доступні дві методики:

• конфокальна ендомікроскопія;
• ендоскопічний імпеданс слизової оболонки.

Додатково використовують також методи виявлення серологічних (зонулін, клаудин-3, ліпополісахариди та ін.) та копрологічних маркерів (кальпротектин, зонулін тощо).

При цьому ефективність та валідність вказаних методів ще потребує доведення та подальших досліджень.

Лікування “Дірявого кишківника”

— Як відновити “дірявий кишківник, чим зміцнити кишковий бар’єр?

— Відповідно до сучасних уявлень, на функційний стан кишкового бар’єру можна вплинути двома способами:

1. корекцією харчування, зокрема, збільшенням споживання відповідних поживних речовин (про них нижче) і пребіотиків;
2. змінюючи мікробіоту кишківника (застосування пробіотиків).

Оскільки обидва методи стосуються способу життя, це свідчить про те, що фактори навколишнього середовища можуть впливати на функцію кишкового бар’єру, а отже, і на здоров’я кишківника.

Вплив дієти на проникність кишківника залежить від генетичної схильності та мікрофлори кишківника. Наприклад, підвищена проникність кишківника під час метаболічної адаптації до дієти з високим вмістом жиру (High Fat Diet, HFD) пов’язана зі зміною мікрофлори кишківника.

До поживних речовин, що сприяють відновленню бар’єрної функції, відносять вітаміни А та D.

1. Вітамін А та його похідні регулюють ріст і диференціацію клітин кишкіника. Дефіцит цього вітаміну пов’язаний з підвищеною схильністю до інфекційних уражень. Так, дієта з дефіцитом вітаміну А за кілька тижнів призводить до зміни складу кишкової мікробіоти та погіршує кишковий бар’єр, порушуючи динаміку муцину та експресію захисних молекул, таких як MUC2 та дефензин-6.
2. Вітамін D також відіграє певну роль у підтримці кишкового бар’єру. Його дефіцит характерний для запальних захворювань кишківника і корелює з тяжкістю їхнього перебігу. Дефіцит вітаміну D також може послабити слизовий бар’єр, а це призведе до підвищеного ризику ураження слизової оболонки та виникнення запальних захворювань кишечника.

До речовин, що можуть знижувати кишкову проникніть, належать коротколанцюгові жирні кислоти — органічні кислоти, що утворюються в процесі мікробної ферментації неперетравлених харчових вуглеводів у товстій кишці.

Особливу роль у підтримці кишкового бар’єру серед них відіграє бутират. При запальних захворюваннях кишечника його дефіцит спричиняє послаблення щільних контактів і підвищує кишкову проникність.

Крім ефектів продуктів бродіння пребіотики самі по собі можуть справляти стабілізувальний вплив на кишковий бар’єр. Наприклад, пребіотичні галактоолігосахариди дають протективний ефект у разі інфікування сальмонелами та запобігають пошкодженню кишкового бар’єру при експериментальному панкреатиті. А пребіотичні фруктоолігосахариди послаблюють експериментальний стеатоз печінки шляхом корекції мікрофлори кишечнику або його бар’єрної функції.

Низка досліджень підтверджує ефективність пробіотиків у відновленні функціонального стану кишкового бар’єра, хоча деякі з них мали суперечливий дизайн та недостатню вибірку.

До цих пробіотичних штамів відносять E. coli Nissle 1917, що запобігає руйнуванню бар’єра при інфікуванні ентеропатогенним штамом E. сoli, Bifidobacterium infantis Y1 – компонент пробіотичного продукта VSL#3, Akkermansia municiphila, а також Lactobacillus plantarum MB452.

І, зрештою, кишкові патогени часто отримують доступ до організму, змінюючи структуру та функціональний стан щільних контактів, збільшуючи проникність кишкового бар’єра шляхом секреції протеаз, які можуть розщеплювати білки цих контактів та змінювати цитоскелет.

Крім того, такі запальні цитокіни, як TNFα та IFNγ, які синтезуються при інфекційному ураженні та при запальних захворюваннях кишечнику, також збільшують його проникність, тоді як пробіотики здатні усувати запальні зміни в епітелії кишечнику, а відтак поліпшувати бар’єрну функцію й пригнічувати адгезію патогенів.

Перспективним напрямком у відновленні кишкового бар’єра може бути використання еубіотиків, зокрема рифаксиміну. Однак це потребує подальших досліджень.

— Наскільки ефективними є пробіотики та чи дієві протипаразитарні програми?

— Дійсно, побутує багато міфів навколо використання протипаразитарних програм з метою лікування синдрому дірявого кишківника. Наукові ж дані щодо ефективності вказаних заходів обмежені.

Протипаразитарна терапія доцільна лише в разі діагностованої інвазії відповідно до виду паразита, що обґрунтовує вибір препарату та тривалість лікування.

Хоч клініцисти і покладали певну надію на застосування пробіотичних препаратів, на сьогодні даних щодо такої стратегії бракує.

— Який прогноз для пацієнта із синдромом дірявого кишківника?

— Прогнозувати перебіг захворювання у хворого з підвищеною кишковою проникністю складно, тому що на реалізацію цього патогенетичного механізму впливає низка факторів, таких як генетичні чинники, спосіб життя, лікування інших супутніх станів, а також соціоекономічне оточення.

Але клініцист під час лікування хворого з дірявим кишківником, однією з патогенетичних ланок якого є збільшення кишкової проникності, повинен пам’ятати про можливості її корекції та вживати відповідні індивідуалізовані заходи, що потенційно може покращити перебіг захворювання та запобігти розвиткові ускладнень.

Авторка – Тетяна Стасенко

Джерело